導 語

中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會、湖北省抗癌協會、北京生命綠洲公益服務中心主辦，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液科承辦的“2020臨床細胞免疫治療及造血干細胞移植大會”上，高博醫學（血液病）上海研究中心醫療院長王椿教授就“異基因造血干細胞移植治療骨髓纖維化”進行了分享。

異基因造血干細胞移植是能夠治愈骨髓纖維化的一種治療手段。但目前國內的應用還比較少，究其原因主要是臨床醫生對以下幾方面問題的認識還不夠清晰。

• 骨髓纖維化是否是阻礙HSCT移植的因素？

• 如何選擇移植對象？

• 目前的治療效果如何？

• 是否需要進行脾臟切除？

JAK-STAT通路

臨床上，醫生通過應用蘆可替尼治療骨髓纖維化（MF）。但蘆可替尼能夠徹底治愈嗎？骨髓纖維化主要是由于骨髓間充質多能干細胞基因突變引起的克隆性擴張。這種惡性骨髓增生過程會導致分泌多種促纖維化、血管生成和炎性細胞因子，最終導致多克隆骨髓纖維化。該生物過程主要通過JAK-STAT通路進行調控。

• 無論是否存在JAK2V617F突變，JAK-STAT通路的失調都是導致該病臨床表型的關鍵因素。

• JAK-STAT通路在造血細胞的分化發育和免疫系統的功能中起著關鍵作用。

• JAK-STAT信號在MF的發病機制中也與它在介導促炎性細胞因子信號中的作用有關。

• 這些細胞因子在骨髓增生性疾病環境中升高，導致MPN的衰弱癥狀。

中國PMF診療共識推薦蘆可替尼適用人群包括：癥狀性脾臟腫大患者；存在影響生活質量的MF相關癥狀；MF導致的肝臟腫大和門脈高壓患者等。但蘆可替尼僅能夠通過調節JAK-STAT通路緩解病情，無法徹底治愈疾病。

移植為什么能夠治愈骨髓纖維化？

• 清除突變腫瘤干細胞預處理放化療移植物抗腫瘤作用

• 繼發性反應消退，多種細胞因子釋放停止骨髓纖維化消失臨床癥狀和體征逐步改善，如脾臟縮小

移植物的抗腫瘤作用

• Kr?ger N報道移植后骨髓纖維化的程度迅速改善，我們的研究結果類似。

• 急性GVHD的發生可以降低原發疾病的復發率，在移植后成功的患者中發現骨髓纖維化程度亦逐漸減輕，所以移植物抗腫瘤機制（GVL）效應在疾病的緩解中起重要的作用。

• Byrne JL, Cervantes F等報道淋巴細胞輸注（DLI）同樣可以減輕纖維化程度。

如何選擇移植對象？

首先應根據原發性骨髓纖維化患者的預后進行分層。主要工具包括：國際預后積分系統（IPSS）、動態國際預后積分系統（DIPSS）以及DIPSS-plus等。前者用于初診患者，后兩者可用于病程中任意時間。

根據預后分層，患者被分為低危、中危1、中危2、高危四組。

不同危險分層的患者預期生存也存在差異，對于生存小于5年的患者來說，更應該進行HSCT。

移植推薦共識

DIPSS中危-2組/高危組：**異基因造血干細胞移植，年齡沒有特定上限

DIPSS中危-1組：個體化決策

• 高危的細胞遺傳學

• 外周幼稚細胞升高，嚴重的血小板減少

• 基因突變：JAK2V617F低負荷，以及IDH, ASXL1, SRSF2,EZH2突變

需要注意的是，CALR和ASXL1突變是獨立于DIPSSplus評分的兩組突變。CALR突變通常預后較好，ASXL1突變則預后較差。

清髓性移植治療IMF是否可行？

1999年年Guarldiola等率先采用清髓預處理方案移植治療原發性骨髓纖維化。結果顯示：入組55例患者5年生存率為47%；同胞全相合供者OS率為54%；而大于45歲年齡組OS率僅為14%。

2010年國際骨髓移植研究中心入組229例患者研究顯示：MSD組+100天移植相關死亡率為18%，MUD組則為 35%；5年OS率分別為37%、30%；5年PFS率分別為33%、27%。

異基因干細胞移植可以使一部分MF患者獲得治愈，但骨髓纖維化高發群體為老年人、清髓預處理方案毒性較大，常出現預處理相關并發癥如感染和GVHD等導致患者死亡。

DIC移植治療IMF是否可行？

目前有許多移植中心采用了減低劑量的預處理方案（RIC）：減少傳統預處理方案中馬利蘭，CTX，TBI的劑量；同時加用福達拉濱，以減輕預處理相關的毒性。我們的方案加入5-10g Ara-C。

2009年Kro?ger等較早報道采用Flu+ Bu預處理方案。103例骨髓纖維化患者33例為 MSD，70例為 MUD。結果顯示：2例患者植入失敗，3年復發率為22%，1 年的累積非復發死亡率為16%，5年OS、PFS率分別為67%、51%。

2013年Gupta 等報告了入組 233 例PMF患者的結果。34%為MSD，21%為MUD，余為無關不全相合供者。5年OS率分別為56%、48%、34%，5年累積非復發死亡率為24%，PFS率為27%。

根據各位學者的研究經驗，影響移植結果因素主要包括：

• 移植后纖維化減退的時間以及減退程度是影響OS率的獨立預后因素

• HLA相合無關供者

• 脾腫大

• 移植前多次紅細胞輸注

• MUD 是獨立的預后危險因素

王椿教授團隊經驗

MF預處理方案：Flu 30 mg/m2/d，或Cladribine 10mg/d, -6至-2天；Ara-C 1-2 g/d，-6至-2天，Bu 3.2 mg/kg/d, 2-3d，TBI 3 Gy，d-1

患者基線特征：男性8例，女性6例，共14例。中位年齡33歲（29-57歲）。DIPSS：高危患者10例，中危2患者4例。MF7例，3例繼發MF已AML轉化。排除意外因素之后，5年生存率達92%。

總結

Allo-HSCT是目前**可能治愈PMF的治療方法，但治療相關死亡率較高。常規強度預處理的allo-HSCT患者的1年治療相關死亡率約30%，總體生存率為50%。減低預處理強度后，5年中位生存率約為45%，與治療相關和復發相關死亡率相近。對于預期中位生存期短于5年且符合移植條件者，應謹慎權衡allo-HSCT相關合并癥的風險。如選擇allo-HSCT，應咨詢有豐富HSCT經驗的醫生。

專家介紹

王椿

■ 高博醫學（血液病）上海研究中心閘新醫院醫療院長

主任醫師、博士生導師，擁有 30 多年血液內科臨床及實驗研究經驗。原上海市第  一人民醫院血液科主任，曾多次在《Blood》和《Experimental Hematology》上發表論文，并在血液疾病領域創造了多個成功治療先例。

主攻方向：造血干細胞移植和血液科感染的防治。擅長：復發難治性白血病、成人特別是老年人移植、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、重型再障等惡性疾病的診治。

上海醫學會第九屆血液學分會主任委員，上海醫學會感染與化療專業委員會副主任委員，上海醫師協會血液專科分會副會長，中華醫學會第八屆血液學分會委員兼秘書長, 感染學組副組長，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常務委員，中國醫師協會血液學專科分會委員。